Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей

Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей

Онкология 24.10.2017 Медик 0

Открыт принципиально новый механизм, с помощью которого здоровые ткани могут избавляться от опухолеродных мутантных клеток. Оказалось, что в ответ на появление мутантных клеток, происходящих... Здоровые клетки кожи могут избавляться от раковых соседей

Динамика роста мутантных клеток в волосяном фолликуле

Открыт принципиально новый механизм, с помощью которого здоровые ткани могут избавляться от опухолеродных мутантных клеток. Оказалось, что в ответ на появление мутантных клеток, происходящих от делящихся стволовых, нормальные клетки волосяных фолликулов кожи могут ускорить деление, окружить и удалить мутантные. Пока неизвестно, в какой мере открытое явление применимо для других тканей и органов и какие конкретно механизмы в этом участвуют. Вероятно, это станет предметом активных исследований в ближайшем будущем.

При делении клетки дублирование ее генома может с некоторой вероятностью пройти с ошибками, и в результате в клетках-потомках появятся мутации. Чем активнее делятся клетки и быстрее обновляется ткань, тем больше в ней возникает клеток-мутантов. Мутации могут изменить нормальное поведение клетки, нарушить ее дифференцировку, вывести ее деление из-под контроля и превратить ее в неконтролируемо делящуюся злокачественную клетку, дающую начало раковой опухоли. И до сих пор неясно, как в такой ситуации даже очень активно обновляющиеся ткани и органы остаются нормальными, поддерживая свой гомеостаз — постоянство структуры и функций. Происходит ли это из-за подавления активности онкогенов или каким-то другим способом?

Так, с помощью методов высокоэффективного секвенирования нового поколения было показано, что в некотором количестве клеток кожи человека (клетки кожи как раз быстро обновляются) наблюдаются онкогенные мутации (I. Martincorena et al., 2015. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin). И несмотря на это структура кожи остается нормальной — раковые опухоли не образуются.

Группа исследователей под руководством Валентины Греко (Valentina Greco, см. Greco lab) из Медицинской школы Йельского университета попробовали разобраться в том, что же происходит с мутантными клетками в коже. С помощью методов генной инженерии они получили линии лабораторных мышей, у которых во вновь образующихся при дифференцировке потомства стволовых клетках волосяных фолликулов (hair follicle stem cell, HFSC) можно было искусственно индуцировать синтез мутантного активированного белка β-катенина, который участвует во взаимодействиях между клетками и про который известно, что его активация стимулирует образование опухолей (преимущественно доброкачественных) в эпителиальных тканях. Обсуждаемой статьей ученые из лаборатории Греко продолжили свою работу со стволовыми клетками фолликулов, в рамках которой, в частности, ранее были разработаны основанные на флуоресцентной микроскопии методы, позволяющие долгое время наблюдать за «жизнью» этих клеток в фолликулах живых мышей (см. P. Rompolas et al., 2012. Live imaging of stem cell and progeny behaviour in physiological hair-follicle regeneration).

После запуска с помощью системы Cre (см. Cre-Lox recombination) синтеза β-катенина в клетках, за которыми велось наблюдение, фолликулы разбухали и в течение 1–2 недель в них образовывались новые выросты (рис. 2). Но неожиданно оказалось, что потом рост прекращался и примерно в 80% случаев выросты исчезали, а фолликулы возвращались в исходное нормальное состояние за месяц (оставшиеся приходили в норму за несколько большее время), в дальнейшем не показывая ничего необычного.

Рис. 2. Экспрессия мутантного β-катенина вызывает сначала аномальный рост волосяных фолликулов, а затем их регрессию

Таким образом, после вызванного β-катенином кратковременного нарушения структуры волосяного фолликула кожа возвращается к нормальному гомеостазу. Ученые решили разобраться, как это происходит. Они пометили экспрессирующие β-катенин мутантные клетки и нормальные клетки разными флуоресцирующими белками. Наблюдения показали, что мутантные клетки в основном концентрировались в центре выростов. А перед тем как выросты начинали уменьшаться, мутанты плотно окружались активно делящимися нормальными клетками, а затем удалялись из ткани (рис. 3). Авторы не уточняют, как именно исчезали мутантные клетки, но по всей видимости они вытеснялись из фолликула в дерму, где эти клетки погибали. Этот процесс можно посмотреть на видео из дополнительных материалов к статье.

Рис. 3. Детальная иллюстрация роста и регрессии волосяного фолликула

В аналогичных экспериментах, в которых вместо β-катенина использовался более сильный онкоген — белок Hras, были получены сходные результаты: фолликулы сначала сильно разрастались, но потом наблюдалась их регрессия, после чего они либо отмирали, либо опять становились нормальным компонентом кожи.

Поскольку перед исчезновением мутанты всегда окружались нормальными клетками, перед авторами встал вопрос, как именно здоровые клетки распознают мутантов. Ранее ученые из группы Греко показали, что рост волоса, контролируемый нормальными клетками, стимулируется лигандами, взаимодействующими с белками семейства Wnt. Сигнальный путь Wnt у млекопитающих участвует в контроле деления клеток, эмбриогенеза, дифференцировки клеток, а также развития опухолей. Авторы показали, что инактивация гена Wntless, регулирующего продукцию лигандов-активаторов белка Wnt, лишала нормальные клетки способности инкапсулировать мутантные (рис. 4).

Рис. 4. Для коррекции ткани волосяных фолликулов требуется активный сигнальный путь Wnt

Прямое подавление деления нормальных клеток путем искусственной индукции в них блокирующего пролиферацию белка Cdkn1b сопровождалось размножением мутантов, производящих β-катенин, и формированием похожих на кисты структур без признаков регрессии (рис. 5) — так же, как и в отсутствие лигандов Wnt.

Рис. 5. Экспрессия в нормальных клетках белка CDKN1b, подавляющего их пролиферацию, приводит к продолжению роста продуцентов мутантного β-катенина, и регрессии волосяных фолликулов не происходит

Таким образом, в обсуждаемой статье описан принципиально новый механизм, посредством которого нормальная ткань может противостоять формированию опухолей. Оказалось, что клетки волосяных фолликулов кожи обладают необычайной пластичностью, выражающейся в способности ликвидировать возникающие дефекты и поддерживать гомеостаз кожи. В то же время полученные результаты ставят много вопросов, на которые еще предстоит ответить.

Как именно здоровые клетки «чувствуют» соседей-мутантов? Авторы показали, что это может происходить путем коммуникации между мутантными и нормальными клетками через сигнальный путь Wnt. Но неясно, участвуют ли в ликвидации указанных дефектов другие сигнальные пути, работает ли подобный протективный механизм в других тканях и какие сигнальные пути используются в его реализации.

Далее, как мутантные клетки преодолевают действие этого механизма и инициируют образование опухолей (которые, увы, иногда все-таки образуются)? Известно, что стволовые клетки, прошедшие процесс дифференцировки и прекратившие делиться, не обязательно остаются в таком состоянии. При необходимости они могут «дедифференцироваться» и превратиться в клетки-предшественники. Так, в поджелудочной железе нет стволовых клеток. И единственной возможностью исправить повреждения ее ткани является превращение части ее клеток в состояние, позволяющее снова делиться и репарировать дефект. Такая пластичность в некоторых ситуациях может быть полезна, а в других — чревата возможностью возникновения раковой опухоли. Мутации онкогена Kras, родственного Hras, имеются практически во всех раковых опухолях протоков поджелудочной железы. Было показано, что наличие этих мутаций в дифференцированных неделящихся клетках очень редко вызывает рак. Но если железа повреждается, например, при панкреатите и некоторые ее клетки начинают делиться для устранения дефекта, мутантный Kras препятствует обратной дифференцировке, способствует их дальнейшему росту, и может сформироваться злокачественная опухоль (J. C. Mills, O. J. Sansom, 2015. Reserve stem cells: Differentiated cells reprogram to fuel repair, metaplasia, and neoplasia in the adult gastrointestinal tract).

В общем, эта работа является абсолютно новаторской. Многие исследователи сосредоточились на изучении реакции здоровых клеток на уже сформировавшуюся опухоль — на том как они препятствуют или способствуют дальнейшему развитию опухоли. В отличие от них здесь исследованы механизмы этого взаимодействия на этапе зарождения опухоли. В частности, удалось впервые на млекопитающих in vivo продемонстрировать процесс конкуренции различных клеток (в данном случае — элиминация мутантных клеток нормальными). Можно предположить, что открытый авторами феномен, имеющий большое значение и для медицины, и для общей биологии клетки, будет активно изучаться в ближайшем будущем.

Источники:
1) Samara Brown, Cristiana M. Pineda, Tianchi Xin, Jonathan Boucher, Kathleen C. Suozzi, Sangbum Park, Catherine Matte-Martone, David G. Gonzalez, Julie Rytlewski, Slobodan Beronja & Valentina Greco. Correction of aberrant growth preserves tissue homeostasis // Nature. 2017. V. 548. P. 334–337. DOI: 10.1038/nature23304.
2) J. Burclaff, J. C. Mills. Cell biology: Healthy skin rejects cancer // Nature. 2017. V. 548. P. 289–290. (Популярный синопсис к обсуждаемой статье.)

Вячеслав Калинин

Комментариев пока нет.

Оставьте комментарий первым.

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *